"Transamerica" handelt von dem Transsexuellen Bree (Felicity Huffman), der unmittelbar vor einer Geschlechtsumwandlung in eine Frau steht, als er erfährt, dass er einen inzwischen 17-jährigen Sohn (Kevin Zegers) hat. Auf einer Reise von New York an die Westküste entwickelt sich zwischen den beiden immer mehr emotionale Nähe. In seinem Roadmovie erzählt Regisseur Duncan Tucker eindringlich von der Sehnsucht nach familiärem Zusammenhalt und der Verantwortung von Vaterschaft. Huffman, Star der Fernsehserie "Desperate Housewives", spielt Bree so warmherzig und liebenswert, dass der Zuschauer gar nicht anders kann, als dieses seltsame Zwitterwesen ins Herz zu schließen.