MEDIZIN Stiefkinder des Fortschritts
Fünfmal pro Sekunde hämmerte Angelikas Herz, oft raste es so stundenlang. Die Kinderkardiologen am Hamburger Universitätsklinikum in Eppendorf versuchten die Rhythmusstörung des vier Monate alten Säuglings mit dem Betablocker Sotalol (Markenname: »Sotalex") in den Griff zu kriegen. Doch der Zustand des Mädchens besserte sich kaum: Schon kurz nach der Medikamentengabe setzte der höllische Herzgalopp aufs neue ein.
Ratlos grübelten die Ärzte: Warum versagte die Therapie? Reichte die Dosis nicht aus? Sie hatten doch längst die Schwelle überschritten, die (gerechnet pro Kilogramm Körpergewicht) bei Erwachsenen als kritisch gilt - jenseits dieser Grenze, so wußten sie, kippt die Wirkung des Medikaments, aus Nutzen kann Schaden werden.
Verzweifelt wandten sie sich an ihre Kollegen in der Pharmakologie, die wenige hundert Meter entfernt auf demselben Campus residieren. Deren Blutplasmaanalysen brachten Licht ins dunkel: So hoch die Dosis des Wirkstoffs auch gewesen war, seine Konzentration im Körper des Mädchens war verblüffend gering. Der Organismus des Kindes schied die Arznei offenbar viel schneller aus als erwartet.
Die ungläubigen Kardiologen schickten noch eine zweite Blutprobe; der Befund bestätigte sich. Kurz darauf räkelte sich das Mädchen wieder vergnügt: Die Ärzte hatten die Intervalle zwischen den Medikamentengaben verkürzt und die Dosis erhöht; prompt schlug das Säuglingsherz, als wäre es nie aus dem Tritt geraten. »Selbst die erfahrensten Leute waren bei uns von den Socken«, berichtet Thomas Mir, Kardiologe an der Uni-Kinderklinik.
Die richtige Medikamentendosis für Säuglinge und Kinder zu finden, gleicht in Deutschland oft einem Glücksspiel. Denn rund 80 Prozent aller Arzneistoffe wurden an Kindern nie wissenschaftlich untersucht - »für Kinder liegen keine Daten vor« ist alles, was auf dem Beipackzettel steht.
Zwar setzen die Ärzte viele bewährte Mittel dank langjähriger Erfahrung richtig ein. Doch bei der adäquaten Bemessung der pharmazeutischen Stoffe handelt es sich häufig um Inselwissen: Gut aufbereitete Daten über Dosierungen und Nebenwirkungen bei Kindern sind kaum zu finden. »Wir müssen uns die Angaben mit steinzeitlichen Methoden zusammensuchen«, klagt der Göttinger Kinderkardiologe Martin Hulpke-Wette.
Nur selten klappt die Zusammenarbeit zwischen Behandlern und Pharmakologen so gut wie im Fall des Hamburger Mädchens. Vor allem beim Ersteinsatz von Medikamenten dienen Kinder häufig unfreiwillig als Versuchskaninchen: »Die ersten Patienten«, erklärt Joachim Boos, Kinderonkologe an der Uniklinik Münster, »werden unkontrolliert behandelt.«
Bei 90 Prozent der auf pädiatrischen Intensivstationen verwendeten Medikamente, so zeigt eine noch unveröffentlichte Studie in vier europäischen Ländern, fehlen klinisch gesicherte Daten über Dosierungen und Nebenwirkungen bei Kindern. Auf internistischen Stationen liegt der Anteil bei 70 Prozent, selbst auf pädiatrischen Allgemeinstationen bei über 50 Prozent. »Den meisten Ärzten ist überhaupt nicht klar«, erklärt Hannsjörg Seyberth, Pädiatriechef an der Uniklinik Marburg, »daß sie dauernd experimentelle Heilversuche machen.«
Von 53 neuen pharmazeutischen Substanzen hatten 1997 nur 5 Angaben über Dosierungen bei Kindern. Bei den restlichen fehlen die Daten. »Trotzdem«, so Seyberth, »legen uns die Hersteller oft unterderhand nahe, die Mittel bei Kindern zu verwenden.«
Am schwersten trifft das Problem die Kleinsten. Auf den Intensivstationen werden bereits Früh- und Neugeborene an Beatmungsgeräte angeschlossen und mit Monitoren verkabelt. Die Mediziner verabreichen ihnen nicht selten bis zu einem Dutzend Arzneien gleichzeitig. Doch fundiertes Wissen über die Sicherheit der medikamentösen Therapien existiert kaum.
Pharmakologisch versierte Kliniker fordern seit Jahren, Kinder viel früher in die Entwicklung von neuen Arzneimitteln einzubeziehen (siehe Grafik Seite 210). Die Behandlung mit nicht zugelassenen Stoffen, kritisierte die Deutsche Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin in einem »Memorandum«, sei in der Pädiatrie »nahezu der Regelfall«. Weder Tierversuche noch Studien mit Erwachsenen, so die besorgten Mediziner, könnten »die Wirkung von Arzneimitteln bei Kindern der verschiedenen Altersgruppen und Entwicklungsstufen endgültig voraussagen«.
»Kinder werden noch immer diskriminiert und ignoriert, sie bleiben therapeutische Waisen«, konstatierten Mitte Mai führende Pädiater aus fünf europäischen Ländern, darunter auch der Deutsche Seyberth, in einem Brief an das renommierte Wissenschaftsblatt »Lancet«.
Vor allem bei Medikamenten, die neu auf den Markt kommen, sind die Unsicherheiten für die kleinen Patienten und ihre Therapeuten groß: »Es wird improvisiert«, urteilt Stephanie Läer, klinische Pharmakologin an der Hamburger Uniklinik, »jeder kocht sein eigenes Süppchen und erfindet das Rad jedesmal neu.«
Doch die Pharmafirmen haben kein Interesse an langwierigen, teuren und womöglich ethisch kniffligen Arzneimitteltests mit Kindern. Sie wollen die hohen Entwicklungskosten für ihre Medikamente möglichst schnell bei den Erwachsenen amortisieren. Außerdem sind Tests mit Kindern riskant: Der Ruf eines mit Hunderten von Forschungsmillionen entwickelten Präparats wäre womöglich ruiniert, tauchten plötzlich bei Kindern Schwierigkeiten auf.
»Die Firmen entziehen sich ihrer Verantwortung«, erklärt Seyberth, schuld an den fehlenden klinischen Tests mit Kindern sei die Abneigung der Industrie, für solche Studien Geld auszugeben. Daneben spielt auch die Angst vieler Eltern eine Rolle, ihre Kinder könnten von Herstellern und Ärzten als Versuchskaninchen mißbraucht werden.
Noch immer werden Minderjährige deshalb im klinischen Alltag wie kleine Erwachsene behandelt, obwohl ihre Körper auf die eingesetzten Medikamente völlig anders reagieren als diejenigen der Großen. Vor allem in den ersten Lebensmonaten verändert sich der Stoffwechsel geradezu sprunghaft.
Neugeborene in den ersten vier bis sechs Lebenswochen scheiden Medikamente extrem langsam aus, weil Leber und Nieren noch unreif sind. Der Wasseranteil im Körper ist hoch, der Fettgehalt gering. Die haarfeinen Kapillargefäße im Zentralnervensystem sind durchlässiger als bei Erwachsenen, zentral wirksame Substanzen wie beispielsweise Morphine gelangen deshalb leichter ins Gehirn; das kann schnell zu gefährlichen Überdosierungen führen.
Schon wenige Wochen später hat sich die Situation grundlegend gewandelt: Im Krabbelalter bauen Leber und Nieren die Medikamente schneller und wirksamer ab als bei Erwachsenen. Um den gewünschten Effekt zu erzielen, müssen die Mediziner deshalb oft deutlich höhere Dosen (pro Kilogramm Körpergewicht) verabreichen.
Auf das Antibiotikum Chloramphenicol etwa reagieren Neugeborene extrem empfindlich, eine zu hohe Dosis kann für sie den Tod bedeuten. Doch schon nach eineinhalb Monaten brauchen die Patienten mitunter die sechs- bis zwölffache Menge, um den therapeutisch wirksamen Pegel im Blut zu halten. Auch bei bestimmten Tumorkuren erhalten Kinder - relativ zum Körpergewicht - höhere Dosen als Erwachsene.
Wie sich Arzneimittel im kindlichen Körper verteilen, und wie sie auf den Organismus wirken, ist bis heute kaum erforscht. Läer: »Die Datendecke ist hauchdünn. Über das Stoffwechselverhalten in den jeweiligen Entwicklungsphasen wissen wir kaum Bescheid.«
Trotz dieser unterschiedlichen Ausgangslage werden Kinderdosierungen in Deutschland noch immer linear von Erwachsenendosierungen heruntergerechnet - mit dem Mut zum Risiko und einer Art »Kochbuchmentalität«, wie Seyberth kritisiert.
»Oft haben wir einfach nur unverschämtes Glück«, erklärt Duane Alexander, Direktor des US-Nationalinstituts für Kindergesundheit und -entwicklung. Die simpel errechneten Dosen führen vor allem deshalb nicht häufiger zu Schäden, weil viele Präparate pharmakologische Dickhäuter sind - ihr therapeutischer Wirkungsbereich ist so breit, daß Unter- oder Überdosierungen nicht in jedem Fall zu Buche schlagen.
Dennoch haben Kinder in Deutschland noch immer ein viel höheres Risiko als Erwachsene, Opfer von schweren oder gar tödlichen Zwischenfällen zu werden. Bei drei Prozent der auf Intensivstationen liegenden Früh- und Neugeborenen kommt es zu lebensbedrohlichen Medikamentenwirkungen. Die meisten Fehler unterlaufen den Medizinern bei der Dosierung.
Noch in den achtziger Jahren starben nach Angaben von Klinikern Säuglinge an zu hohen Dosen des Antibiotikums Chloramphenicol. Viele tödliche Irrtümer werden gar nicht erkannt, weil sich die Vergiftungssymptome oft nicht vom behandelten Krankheitsbild unterscheiden.
Kinderonkologen haben seit den siebziger Jahren sensationelle Fortschritte erzielt. Die Heilungsraten sind bei einigen bösartigen Erkrankungen im Kindesalter auf bis zu 90 Prozent gestiegen. Über alle Krebsarten hinweg, können die Mediziner rund 60 Prozent ihrer Schützlinge retten. Dennoch fehlen auch ihnen systematische Studien über die Verträglichkeit von einzelnen Zellgiften sowie von der großen Palette von Zusatzmedikamenten, mit denen sie bei ihren krebskranken Patienten die Nebenwirkungen der Chemotherapien lindern.
Erst in jüngster Zeit haben Nachuntersuchungen bei einem Teil der überlebenden Kinder Folgeschäden ans Licht gebracht. Anthrazykline etwa, bestimmte Zellgifte, die in Kombination mit anderen Antikrebsmitteln verwendet werden, können den Herzmuskel schädigen. Sie sind, wie auch alle anderen Zytostatika, nicht speziell für die Behandlung von Kindertumoren zugelassen.
Die ums Überleben ihrer Patienten kämpfenden Krebstherapeuten trifft keine Schuld an dieser Situation. »Wir sind gezwungen«, erklärt Boos, »uns aus dem, was für Erwachsene entwickelt worden ist, das für Kinder Verwendbare herauszusuchen.«
Auch bei einer Reihe von anderen Mitteln kam und kommt es zu häufig lebensgefährlichen Nebenwirkungen:
* Nach der Verabreichung von Cisaprid, einem Medikament, das bei Tausenden von Kindern eingesetzt wurde, um das Hochsteigen des Speisebreis aus dem Magen zu vermeiden, erlitten Patienten gefährliche Herzattacken. Die Dosen waren zu hoch gewählt.
* Das Asthmamittel Theophyllin forderte unter Minderjährigen Todesopfer. Das Medikament läßt sich bei Kindern nur gefahrlos einsetzen,wenn der Wirkstoffpegel im Blut ständig kontrolliert wird.
* Das Entwässerungsmittel Furosemid führte bei Frühgeborenen zu bleibenden Nierenschäden. Schuld war die zu lange Anwendung des Mittels.
* Das vor der Zulassung nur an Erwachsenen getestete Herzmittel Verapamil löste Mitte
der achtziger Jahre bei Kindern Herzinfarkte aus. Einige starben, andere konnten wiederbelebt werden.
* Überdosierungen von Phenobarbital, einem Medikament, das die Mediziner zur Behandlung von epileptischen Anfällen einsetzen, führte bei Kindern in den ersten Lebenswochen zum Atemstillstand.
* Nach zu hohen Dosen des Herzmittels Digoxin in der ersten Lebenswoche kam es bei Neugeborenen zu Herzrhythmusstörungen und Hirnblutungen.
* Entzündungshemmende Glukokortikoide - bei Asthma, Rheuma und chronischen Darmentzündungen verabreicht - können das Knochenwachstum hemmen. Sie sind bei Kindern nur unzureichend getestet, werden aber häufig eingesetzt.
Um Fehler bei der Dosierung zu vermeiden, müssen die Ärzte oft ganz auf neuartige Therapeutika verzichten - mit nicht minder fatalen Folgen: Innovative Wirkstoffe, die bei Erwachsenen längst ihre medizinischen Vorzüge bewiesen haben, kommen Kindern und Jugendlichen nicht zugute, weil entsprechende Daten fehlen.
Zwar werden die Minderjährigen durch den jahrelangen Vorlauf bei den Erwachsenen auch geschützt. Bei der breiten klinischen Anwendung auftretende Nebenwirkungen etwa müssen sie auf diese Weise nicht ausbaden. Doch der zeitliche Abstand ist groß - oft fünf, zehn oder noch mehr Jahre. »Kinder sind viel zu lange vom therapeutischen Fortschritt abgeschnitten«, klagt Seyberth, »sie bekommen Medikamente, die man den Erwachsenen längst nicht mehr zumutet.«
So werden die kleinsten Patienten beispielsweise noch immer mit alten Migräne- und Kopfschmerzmitteln traktiert, von denen die Mediziner längst wissen, daß sie zu Gefäßspasmen und bei Erwachsenen sogar zu Angina-pectoris-Anfällen führen können. »Wir müssen Kinder damit behandeln«, so Seyberth, »weil die neuen Präparate für sie noch nicht geprüft sind.«
Ähnlich ist die Situation bei vielen Narkose- und Beruhigungsmitteln. Auch Sotalol, das der Patientin an der Hamburger Uniklinik half, wurde bei Erwachsenen mehr als zehn Jahre früher als bei Kindern gegen Herzrhythmusstörungen eingesetzt. »Der Patientenschutzgedanke«, so Boos, »kehrt sich in solchen Fällen bei den Kindern häufig um.«
Selbst Transplantationen bei minderjährigen Patienten mit schwerer Herzschwäche wären oft vermeidbar, wenn die Kinder mit dem seit Jahren zugelassenen Blutdrucksenker Carvedilol ("Dilatrend") behandelt würden. In der weltweit ersten systematischen Studie erhalten das Mittel derzeit herzkranke Kinder an der Hamburger Uniklinik, von denen einige bereits auf ein Spenderherz warteten. Das Geld für die Studie stammt von der Deutschen Herzstiftung.
Die Erfolge mit dem laut Herstellerhinweis für Kinder unter 18 Jahren kontraindizierten Mittel sind überraschend: Ein halbes Dutzend Kinder und Jugendliche im Alter von 2 Monaten bis 18 Jahren konnten die Hamburger Mediziner schon von der Transplantationsliste streichen.
Kinder fallen durch die Maschen der Pharmaindustrie - das zeigen selbst banale Erschwernisse, mit denen Kinderärzte täglich konfrontiert sind. So sind die Darreichungsformen vieler Arzneien nicht auf Kinder zugeschnitten. Um Dosierungen für die Spezialklientel zu erhalten, müssen Erwachsenentabletten häufig zerbrochen werden. Die Menge des in den Bröseln enthaltenen Wirkstoffs ist jedoch kaum exakt zu bemessen: »Es ist fast unmöglich«, so Jörg Breitkreuz, Apotheker am Institut für Pharmazeutische Technologie der Uni Münster, »von einer Tablette ein Zehntel abzubrechen.«
In den Klinikapotheken werden Pillen deshalb häufig zerrieben, mit anderen Stoffen verdünnt und anschließend wieder in Kapseln gefüllt. Säfte und Tropfen lassen sich zwar leichter herunterdosieren. Doch in ihnen wimmelt es oft von Zusatz- und Konservierungsstoffen, die für Kinder nicht zu empfehlen sind.
Auch beim Zermahlen der festen Arzneien liegt die Tücke im Detail. Denn vor allem Tabletten und Kapseln der neueren Generation sind mit Lackschichten überzogen, die sie vor der Auflösung im Magen schützen und die verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs im Darm ermöglichen. Beim Zermörsern solcher Präparate geht die »Retard«-Wirkung verloren, die schon im Verdauungsorgan aktivierten Substanzen können die Magenschleimhaut schädigen.
In den USA haben Zulassungsbehörden und Pharmafirmen das Dilemma der Kinderärzte mittlerweile erkannt. In 13 vom Staat finanzierten und von der Industrie unterstützten Prüfzentren werden Arzneimittel gezielt auf ihre Heilwirkung bei Kindern getestet. Gleichzeitig erforschen pädiatrische Pharmakologen die Stoffwechselwege der Substanzen im kindlichen Organismus.
Die amerikanische Zulassungsbehörde FDA veröffentlichte eine Liste von 493 Medikamenten, bei denen Tests mit Kindern dringend erforderlich seien. Auch in Deutschland müßte eine solche Prüfliste, so schätzen Kinderheilkundler, zwischen 500 und 700 Medikamente umfassen. Die Zahl der klinischen Arzneimittelstudien mit Kindern ist in den USA im letzten halben Jahrzehnt explodiert.
Seit Ende vergangenen Jahres bieten die US-Behörden den Pharmafirmen einen um sechs Monate verlängerten Patentschutz für neue Arzneimittel an, wenn diese bereits vor der Zulassung oder spätestens zwei Jahre danach in klinischen Studien an Kindern erprobt werden.
An den Tests mit gesunden Probanden (Phase I) beteiligen sich meist Kinder von Krankenschwestern und Ärzten. Schon Achtjährige werden um ihre Einwilligung und Unterschrift gebeten. Befragungen haben ergeben, daß die Kleinen dem Anliegen der Mediziner erstaunlich aufgeschlossen sind: 44 Prozent der Kinder erklärten, daß sie durch ihre Teilnahme an den Tests anderen Kindern helfen wollten, 34 Prozent fühlten sich durch die wissenschaftlich kontrollierten Versuche nicht belästigt. Nur bei 27 Prozent schlug die Urangst gegen Spritzen und Blutabnehmen durch.
Trotzdem sind derartige Versuche nicht unumstritten. In Deutschland erlaubt das Arzneimittelgesetz Medikamentenversuche mit Minderjährigen nur dann, wenn sie krank sind und wenn ein therapeutischer Nutzen für sie zu erwarten ist. Um aber studieren zu können, wie der Körper einen Arzneistoff aufnimmt, abbaut und ausscheidet, werden gesunde Probanden gebraucht.
Zudem scheitern kontrollierte Studien fast immer am fehlenden Geld. Während klinische Arzneimitteltests bei Erwachsenen von den Herstellerfirmen bereitwillig bezahlt werden, müssen die Mediziner bei Studien mit Kindern um jede Mark betteln.
Auch die für die Zustimmung benötigten Ethikkommissionen sind auf die speziellen Anforderungen bei Kindern nicht vorbereitet: »Man braucht Mut, um solche Studien durchzuführen«, sagt Hulpke-Wette, der seit kurzem den Betablocker-Oldie Propranolol (Markenname: »Dociton") erfolgreich an Kindern mit Herzschwäche testet, »als Studienleiter bin ich für alles verantwortlich, was passiert.«
»Wir müssen etwas bewegen«, fordert Joachim Bürsch, Kinderkardiologiechef an der Uniklinik Göttingen. »Die Liste mit den Medikamenten, bei denen wir unsicher sind, ist zu lang.« Auch Kinder hätten »das gleiche Recht auf sichere und geprüfte Arzneimittel wie Erwachsene«, forderte sein Marburger Kollege Seyberth im »Deutschen Ärzteblatt«.
Beim Berliner Bundesamt für Arzneimittel und Medizinprodukte freilich setzt sich diese Einsicht nur zögerlich durch. Lange interessierte sich dort niemand dafür, warum bei neuen Stoffen Daten für Kinder meist fehlen. »Jetzt«, beteuert Maria Holz-Slomczyk von der Berliner Zulassungsbehörde, »fragen wir öfter mal nach.« GÜNTHER STOCKINGER
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Langer Weg zum Patienten Stufen bis zur Zulassung eines Arzneimittels PHARMALABOR Um einen neuen Wirk- stoff zu entwickeln, werden rund 10 000 Substanzen synthetisiert und zunächst im Labor studiert TIERVERSUCHE Aussichtsreiche Sub- stanzen werden auf toxische Neben- wirkungen hin untersucht PHASE I Verträglichkeitsprüfung mit 10 bis 50 freiwilligen gesunden Probanden PHASE II Wirksamkeitsprüfung an 100 bis 200 Kranken PHASE III Kontrollierte und dokumentierte Wirksam- keitsprüfung an mehreren 1000 Patienten Zulassung des Medika- ments für Erwachsene Kinder kommen oft erst in den Genuß des Arzneistoffs, wenn die Ärzte viele Jahre lang Erfahrungen an Erwachsenen gesammelt haben Kinderärzte fordern, Kinder früher in die Arzneimittelentwicklung einzubeziehen: PHASE I Tests mit gesunden Kindern sind in Deutschland verboten. Viele internationale Experten halten sie jedoch für notwendig, um zu untersuchen, wie sich ein Arzneistoff im kindlichen Organismus verteilt PHASE II und III Erfolgt nur bei jedem fünften Medikament bei Kindern. Die Industrie scheut diese Tests, weil sie wegen der raschen Veränderungen des kindlichen Organismus in bis zu fünf Altersgruppen gesondert durch- geführt werden müßten Würden Kinder von Anfang an in die klini- schen Tests einbezogen, so könnten die Medikamente gleichzeitig für Erwachsene und Kinder zugelassen werden VORTEIL: schnellere therapeutische Fort- schritte für junge Patienten und höhere Sicherheit bei Anwendung und Dosierung
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