Neue Narkosemittel Schlummern ohne Risiko
In einem Hollywoodthriller wacht der Held mitten in einer Herzoperation aus der Narkose auf - kann sich aber nicht rühren und auch nicht schreien. Reine Fantasie ist dergleichen leider nicht. Nach einem chirurgischen Eingriff unter Vollnarkose erzählen ungefähr einer oder zwei von tausend Patienten, sie wären zwischendurch bei Bewusstsein gewesen. Zwar dauert das normalerweise nur kurz. Die Betroffenen verspüren auch gewöhnlich weder Schmerzen noch Panik. Doch dass solche Erinnerungen überhaupt vorkommen, bedeutet, dass selbst moderne Narkosemittel mitunter noch einiges zu wünschen übrig lassen.
Denn eine Narkose ist auch in manch anderer Hinsicht nicht völlig ungefährlich - einmal abgesehen von gewissen nur unangenehmen Nachwirkungen wie Übelkeit. Wenn auch selten, kann sie längerfristige oder anhaltende Schäden verursachen, die von Atemproblemen bis zu Gedächtnis- und geistigen Störungen reichen. Auch treten immer noch narkosebedingte Todesfälle auf.
Das wissenschaftliche Rüstzeug, diese Situation zu verbessern, wäre vorhanden. Auf den meisten anderen medizinischen Gebieten ist die Wirkstoff- und Medikamentenforschung längst weiter als in der Anästhesiologie. Man könnte geradezu sagen: Beim heutigen Stand zeichnet sich ein guter Anästhesist vor allem auch durch hohe Kunstfertigkeit aus. Er jongliert in oft äußerst schwieriger, nicht selten brenzliger Situation mit Substanzen, deren Funktionsweise im Körper wir nur unzureichend kennen.
Wir müssen dringend herausfinden, wie und wo die Narkotika im Körper angreifen, welche einzelnen physiologischen Prozesse sie in welcher Weise beeinträchtigen und was dabei jeweils molekular geschieht. Grob gesagt ähneln etliche der modernen Anästhetika in ihrer Wirkung gewissermaßen immer noch dem Äther. Dessen narkotisierende Kraft führte der Bostoner Zahnarzt William Morton im Jahr 1846 einem Publikum bei der Operation eines Halstumors erstmals vor. Auch die modernen Mittel dämpfen das Zentralnervensystem in der Regel in mehrfacher Hinsicht, was teilweise nicht unbedingt wünschenswert ist. Sicherlich gibt es seit damals große Fortschritte, auch hinsichtlich der verfügbaren Narkotika. Viele der Verbesserungen verdanken sich aber der Handhabe: den immer raffinierteren Verabreichungssystemen sowie geschickteren Möglichkeiten, auf Zwischenfälle und Nebenwirkungen zu reagieren. Wichtig wäre, endlich die Narkosemittel selbst den Erfordernissen genau so anzupassen, dass möglichst nur die gewünschten Effekte eintreten.
Zur Vollnarkose setzen Ärzte heute die potentesten Hemmsubstanzen ein, die überhaupt in der Medizin zum Dämpfen des Nervensystems verwendet werden. Weil sich diese Stoffe aber leider auch auf Atmung und Herzfunktion auswirken, ist der Spielraum für eine effektive und dennoch sichere Dosierung schmal. Das gilt erst recht für Patienten mit instabilen Lungen- und Herz-Kreislauf-Funktionen - etwa Unfallopfer und Menschen, die am Herzen operiert werden. Sie vertragen nur eine eher leichte Narkose, weswegen gerade bei ihnen Gefahr besteht, dass sie während der Operation kurz aufwachen.
Im Grunde wurden sämtliche heutigen Narkosemittel durch Ausprobieren gefunden. Man beobachtete, ob und inwieweit ein Stoff - beziehungsweise eine Kombination mehrerer Substanzen - die Effekte hervorrief, die eine Vollnarkose haben soll. Als wichtigste Ziele einer Allgemeinanästhesie gelten heute: eine starke allgemeine Beruhigung und Stressabschirmung (medizinisch: Sedierung); Bewusstseinsverlust (fachlich Hypnose genannt); Bewegungs- oder Reglosigkeit, dabei auch fehlende Muskelreaktionen auf Reize (Immobilisierung); Schmerzunempfindlichkeit (Analgesie); Aussetzen des Gedächtnisses (Amnesie). Oft ist zusätzlich wichtig, jegliche Muskeltätigkeit völlig zu hemmen - was unter anderem künstliche Beatmung erfordert.
Viele Forschergruppen untersuchen, auf welche Weise diese verschiedenen Wirkungen einer Narkose zustande kommen, auch meine eigene an der Universität Toronto (Kanada). Allmählich gelingt es uns nun, die dabei beteiligten Mechanismen zu ergründen und voneinander zu trennen. Die vielleicht wichtigste Erkenntnis bisher: Die Teileffekte entstehen jeweils in speziellen Nervenzellfraktionen, wo Narkosestoffe hochspezifisch angreifen. Das heißt, zu jedem der genannten Narkosekriterien gehören ganz eigene Wechselwirkungen. Wir dürfen folglich hoffen, die Ära des Äthers bald hinter uns zu lassen. Es wird eine neue Generation von Anästhetika geben. Der Patient erhält dann eine Kombination von Substanzen, die zusammen nur die gewünschten Effekte erzielen und ihn ansonsten nicht gefährden. Im Übrigen werden manche der Erkenntnisse auch die Behandlung mit Beruhigungs- und Schlafmitteln verbessern, denn zum Teil betrifft das die gleichen physiologischen Vorgänge.
Manche Narkotika, etwa Propofol, werden intravenös, andere, wie Isofluran, mit der Atemluft verabreicht. Auch wenn es scheinen mag, als würde der Patient tief schlafen: Die meisten modernen Mittel für eine Vollnarkose erzeugen eher ein künstliches Koma. Unter anderem dank der modernen hirntomografischen, also bildgebenden Verfahren wissen wir heute schon einiges darüber, welche Hirngebiete und neuronalen Schaltkreise für die einzelnen Aspekte einer Narkose wichtig sind. Reglosigkeit bewirken Substanzen beispielsweise am Rückenmark. Ein Gedächtnis verhindern sie, wenn sie auf Vorgänge im Hippocampus einwirken, einer wichtigen Struktur für Erinnerungsbildung. Die anhaltenden Gedächtnisstörungen, die nach einer Narkose manchmal vorkommen, könnten Nachwirkungen hiervon sein.
Schwerer ist bisher zu erkennen, wie die Bewusstlosigkeit zustande kommt, schon deswegen, weil sich die Hirnforscher noch nicht einig sind, woran man Bewusstsein festmachen könnte. Ein einzelnes Hirnareal, von dem der Bewusstseinsverlust unter Narkose ausgeht, lässt sich nicht so leicht bestimmen. Etliche Experten halten viel von der Vorstellung einer "kognitiven Entkopplung": Während bei geistigen Prozessen viele Hirnregionen zusammenarbeiten, sind diese Verbindungen nun unterbrochen - als wären in einem Telefonnetz zentrale Stecker herausgezogen.
Immerhin macht die Forschung ermutigende Fortschritte dazu, was mit einzelnen Nervenzellen geschieht, wenn Narkotika ihre Signale blockieren. Viele Wissenschaftler dachten bis spät ins 20. Jahrhundert, dass diese Substanzen irgendwie die Fettmoleküle (Lipide) in den Zellmembranen beeinträchtigen. Denn die meisten Narkosestoffe sind fettlöslich. Allerdings handelt es sich chemisch um ganz verschiedenartige Substanzen, von einfachen Edelgasen bis zu kompliziert gebauten Steroiden. Auf Grund dessen erschien es plausibel, dass sie alle auf unspezifische Weise an den Nervenzellen wirken müssten.
Inzwischen wissen wir aber, dass die Narkotika mit so genannten Rezeptormolekülen auf den Zellen reagieren, also mit speziellen, hochspezifischen Proteinen, die in vielerlei Sorten und Varianten existieren und dazu beitragen, dass die Zelle ihr Verhalten verändert. Schon geringe Unterschiede zwischen den Mitgliedern einer Rezeptorfamilie können darüber entscheiden, ob sie mit einem Narkosestoff reagieren oder nicht. Auch sind die Versionen keineswegs gleichmäßig im Gehirn oder Rückenmark verteilt. Manche davon herrschen in bestimmten Gebieten vor. Nur wo der passende Rezeptor, der richtige Untertyp, vorhanden ist, kann das Anästhetikum angreifen.
Wie das Narkotikum die Nervenzelle manipuliert
Um solche Rezeptoren kümmern sich Narkoseforscher gegenwärtig verstärkt. Sie möchten herausfinden, welche Rezeptorvarianten jeweils die Zielproteine von heutigen Anästhetika darstellen. Erst wenn sie das wissen, können sie weiter danach fragen, wie das Narkotikum mit seinem Rezeptor interagiert und so die Nervenzelle manipuliert. Dass könnte dann helfen, die erwünschten und unerwünschten Wirkungen einer Narkose zu verstehen.
Von den vielfältigen Rezeptorsorten auf Nervenzellen interessieren am meisten diejenigen, die von so genannten Neurotransmittern oder neuronalen Botenstoffen aktiviert werden. Neurotransmitter übertragen an so genannten Synapsen (speziellen Kontaktstellen zwischen Nervenzellen) Signale von einer Zelle zur nächsten, dienen also der neuronalen Kommunikation. Der Botenstoff gelangt aus der vorgeschalteten, so genannten präsynaptischen Zelle durch den schmalen synaptischen Spalt zum Rezeptor auf der nachgeschalteten, postsynaptischen Zelle. Vielfach aktivieren solche Botenstoffe die Nervenzellen, wenn genügend gleiche Moleküle wirken: Das Neuron baut dann eine Erregung auf, die sie ein Signal an andere Neuronen im Netzwerk verschicken lässt.
Narkoseforscher interessieren sich aber besonders für den hemmenden Botenstoff Gaba (Gamma-Aminobuttersäure) oder richtiger gesagt für seine besonderen Rezeptoren. Gaba dämpft die Reaktion von Neuronen auf erregende Signale und hilft somit, das Erregungsniveau im Nervensystem auszubalancieren. Wie es aussieht, sind diese Rezeptoren an Narkosewirkungen entscheidend beteiligt. Die meisten postsynaptischen Gaba-Rezeptoren sind zugleich Ionenkanäle. Wenn sich ein Gaba-Molekül daran bindet, öffnet sich im Rezeptor vorübergehend ein Kanal, durch den negativ geladene Ionen in die Zelle strömen. So entsteht ein negatives elektrisches Potenzial, das die Zelle daran hindern kann, einen erregenden Impuls zu erzeugen.
Unter diesen Rezeptoren ist das wichtigste Angriffsziel für Narkotika offenbar der Subtyp A, genannt GabaA-Rezeptor. Er vermittelt auch die Wirkung anderer Klassen von Beruhigungs- und Schlafmitteln, allen voran Benzodiazepine wie Valium. Schon in sehr geringer Konzentration verstärken Benzodiazepine die Aktivität von GabaA-Rezeptoren. Diese Wirkung tritt nicht ein, wenn man deren Bindung an den Rezeptor mit einem Hemmstoff verhindert.
Leider kennen wir keine Gegenmittel dieser Art für Substanzen zur Vollnarkose. Durch solche Versuche können wir also nicht herausfinden, mit welchen Rezeptoren ein Narkotikum wechselwirkt. An Schnittpräparaten verschiedener Hirnregionen und an Neuronen in Zellkultur lässt sich aber nachweisen, dass der durch GabaA-Rezeptoren induzierte elektrophysiologische Effekt bei Gabe dieser Stoffe länger anhält als sonst. Narkosemittel verstärken die Funktion von GabaA-Rezeptoren vermutlich dadurch, dass sie sich zusätzlich zum Botenstoff Gaba daran festheften - und zwar an einer anderen Stelle. Bei genügend hoher Konzentration vermögen sie die Hemmwirkung sogar allein hervorzurufen.
Da die meisten Nervenzellen GabaA-Rezeptoren besitzen, blieb lange rätselhaft, wieso Anästhetika selektiv nur bestimmte Hirnregionen beeinträchtigen. Erst in den letzten zehn Jahren entdeckten Molekularforscher, dass sich auch diese Untergruppe von Rezeptoren strukturell und pharmakologisch noch in mehrere Sorten untergliedert.
Ein GabaA-Rezeptor ist ein Proteinkomplex. Er besteht aus fünf Untereinheiten, von denen es etliche Typen gibt. Welche jeweils zusammenkommen, ist ganz unterschiedlich. Bei Säugetieren treten mindestens 19 Typen auf, die meisten davon zudem noch in mehreren Varianten oder Subtypen. Demnach wären theoretisch recht viele Kombinationen möglich. Die drei Untereinheiten Alpha, Beta und Gamma sind allerdings am häufigsten vertreten. Die meisten GabaA-Rezeptoren bestehen aus zwei Alpha-, zwei Beta- und einer Gamma-Untereinheit. In manchen Hirnregionen tritt an die Stelle von Gamma ein Deltaoder Epsilon-Submolekül.
Die aufregendste Entdeckung war nun, dass die pharmakologischen Eigenschaften eines Rezeptors von seiner Zusammensetzung abhängen, und das bis in feinste Details. Unterscheiden sich zwei GabaA-Rezeptoren in einer einzigen Untereinheit, so reagieren sie womöglich auf das gleiche Narkosemittel völlig anders. Forscher, die herausfinden wollen, was die Narkosestoffe jeweils im Einzelnen anrichten, machen sich zu Nutze, dass sich die diversen GabaA-Rezeptoren so ungleich auf die Hirnregionen verteilen.
Meine Arbeitsgruppe beschäftigt sich speziell mit den Gedächtniseffekten unter Narkose. Wir untersuchen darum die GabaA-Rezeptoren im Hippocampus, der erwähnten maßgeblichen Struktur für Gedächtnisbildung. Narkoseärzte erleben es eindrucksvoll, dass eine Amnesie schon bei weit geringeren Medikamentenmengen auftritt, als für Regungsund Bewusstlosigkeit notwendig sind. Denn Patienten erinnern sich nur selten an ihre oft lebhaften Gespräche am Anfang oder Ende der Narkose. Warum sich einige Personen allerdings später an einzelne Ereignisse von der Operation erinnern können, ist bisher unerklärlich. Ließen sich die für die Amnesie verantwortlichen Rezeptoren ausfindig machen, dann könnten wir vielleicht vorher feststellen, ob ein Patient gefährdet ist aufzuwachen, weil ihm eben jene speziellen Rezeptoren fehlen. Auch würde man für diese Menschen sicherlich Behandlungsschemata finden können, die ein Wachwerden zwischendurch oder wenigstens das Erinnern daran verhindern.
Überraschung mit Rezeptoren
Zu unserer Überraschung entdeckten wir, dass bei einer Narkose wohl auch GabaA-Rezeptoren Einfluss nehmen können, die gar nicht in Synapsen sitzen. Diese Rezeptoren befinden sich im weiteren Umfeld von solchen Kontaktstellen oder irgendwo auf dem Zellkörper. Das Merkwürdige: Sie sprechen noch auf die überaus geringen Konzentrationen des Botenstoffs Gaba an, die dort vorkommen. Offensichtlich treten außersynaptische GabaA-Rezeptoren in manchen Hirngebieten in großer Zahl auf, so in Bereichen der Großhirnrinde und des Kleinhirns, im Hippocampus und im Thalamus, einer für Bewusstsein und Schmerzwahrnehmung wichtigen Hirnstruktur.
Auf die Bedeutung jener Rezeptoren für die Gedächtniseffekte stießen wir zufällig. Ziemlich lange hatten wir vergeblich direkt an Synapsen nach Empfängermolekülen gesucht, die auf die winzigen Mengen von Narkotika reagieren, welche Erinnerungen bereits verhindern. Doch schließlich half uns weiter, dass wir bei unseren Studien an Hippocampusneuronen elektrophysiologische Messungen durchführten. Schon früher hatten Forscher vom University College London und andere an solchen Zellen eine beständige elektrische Aktivität niedriger Amplitude beobachtet, die von außersynaptischen GabaA-Rezeptoren herrührte. Wir erkannten nun, dass die geringen Wirkstoffkonzentrationen, die für eine Amnesie ausreichen, diese fortwährende Aktivität deutlich steigern. Man kann sich das ähnlich vorstellen, als würde ein Störgeräusch in einer Telefonverbindung stärker. Um die Amplitude dieser elektrischen Aktivität um das 35-Fache zu erhöhen, genügt von den geprüften Narkosemitteln ein Bruchteil der Menge, bei der Patienten aufhören, sich zu bewegen. Diese hohe Empfindlichkeit überraschte uns, denn von den Synapsen selbst ging bei solchen Konzentrationen keine nennenswerte Veränderung aus.
Erst später stellten wir fest, dass die außersynaptischen GabaA-Rezeptoren etwas anders aussehen als jene in Synapsen. Im Gegensatz zu Letzteren enthalten sie meistens eine Alpha- 5-Untereinheit. Offenbar bestimmt bereits dieser kleine Unterschied ihr viel feineres Reaktionsvermögen auf Narkosestoffe. Wir waren begeistert, denn Gedächtnisforscher finden zunehmend Hinweise darauf, dass Rezeptoren mit eben dieser Untereinheit an den normalen Gedächtnisfunktionen des Hippocampus teilhaben. Sind derartige Rezeptormoleküle auch für die Amnesie bei einer Narkose verantwortlich?
Wir testeten diese Hypothese mit Gedächtnisstudien an Genmäusen, denen die Alpha- 5-Untereinheit fehlte. Zur Kontrolle verwendeten wir Mäuse vom Wildtyp, die diese Untereinheit ausprägen können. Beide erhielten das Narkosemittel Etomidat in so kleiner Menge, dass sie noch wach blieben. Die Wildtypmäuse versagten daraufhin bei den Lernversuchen, die genetisch manipulierten Tiere nicht. Wie wir an den Nagern weiter nachwiesen, wirkt sich der Verlust jener Untereinheit auf die anderen Narkoseeffekte nicht aus: Eine entsprechende Menge Etomidat macht auch die Genmäuse völlig ruhig, bewegungslos, bewusstlos und auch ebenso schmerzunempfindlich wie Artgenossen vom Wildtyp. Folglich hat der Gedächtnisausfall unter diesem Narkosemittel einen eigenen molekularen Hintergrund.
Noch bleibt abzuwarten, ob dies ein erstes Tiermodell für ähnliche Erscheinungen beim Menschen darstellen wird. Vielleicht gibt es jene Rezeptorvarianten ja auch bei uns: Das würde zumindest einige Fälle von Amnesieresistenz erklären. Gegenwärtig wird an Tieren erforscht, ob andere Narkosemittel auf den gleichen Gaba-Rezeptor einwirken, wenn sie eine Gedächtnisbildung verhindern.
Verschiedene Forschergruppen untersuchen mit ähnlichen Ansätzen, wie unter Narkotika Bewusst- oder Bewegungslosigkeit zu Stande kommen. So erzeugte Gregg E. Homanics von der Universität Pittsburgh (Pennsylvania) Mäuse, denen die Delta-Untereinheit des GabaA- Rezeptors fehlt, die für so genannte Neurosteroide hochempfindlich macht. Tatsächlich wurden solche Mäuse durch das steroidbasierte Narkosemittel Alphaxalon nicht so leicht bewusstlos wie sonst. Narkotika aus anderen chemischen Gruppen hatten bei diesen Tieren nicht den Effekt. Steroidale Anästhetika benutzt man heute kaum. Die Versuche beweisen aber, dass Narkosestoffe aus verschiedenen chemischen Klassen tatsächlich unterschiedliche molekulare Angriffspunkte haben. Sie sprechen unterschiedliche Subpopulationen von GabaA-Rezeptoren an.
Die Ergebnisse besagen insgesamt: Überholt ist heute die frühere Vermutung, Narkotika würden ihre einzelnen Wirkungen über denselben allgemeinen Mechanismus erreichen, gerade weil sie so mannigfaltig daherkommen. Auf der Suche nach Betäubungsstoffen stießen die Forscher früher zwar auf Substanzen mit ähnlichen Endeffekten, doch eine jede davon funktioniert letztlich auf ganz eigene Weise.
Schwer narkotisierbare Mäuse
Zum Beispiel ist von den klinisch gebräuchlichen Anästhetika Etomidat das einzige, das selektiv auf GabaA-Rezeptoren wirkt, die Beta- 2- oder Beta-3-, nicht aber Beta-1-Untereinheiten enthalten. Dabei unterscheiden sich die Varianten nur wenig. Unter anderem bestimmt eine einzige ausgetauschte Aminosäure an einer bestimmten Stelle darüber, ob Etomidat angreifen kann. Als Forscher des amerikanischen Pharma-Unternehmens Merck Sharp & Dohme Mäuse erzeugten, die an genau dieser Stelle in der Beta-2-Untereinheit eine Mutation aufweisen, ließen die Tiere sich mit Etomidat schlechter narkotisieren. Regungslos macht das Mittel die Nager aber genauso gut wie sonst. Uwe Rudolph von der Universität Zürich erzeugte die gleiche Mutation an der Beta-3-Untereinheit. Diese Mäuse wurden durch Etomidat und Propofol nicht so leicht bewusstlos und schmerzunempfindlich. Doch auf Alphaxalon sprachen sie ebenso gut an wie der Wildtyp.
Ob sich die neue Aminosäure bei Beta-2 und Beta-3 auf den Amnesieeffekt durch jene Substanzen auswirkt, ist noch nicht geklärt. Auch wissen wir nicht, wo im Gehirn die Mutation überhaupt in Erscheinung tritt. Einige Hinweise deuten auf den Thalamus und dortige außersynaptische GabaA-Rezeptoren hin. Insgesamt bestätigt sich durch diese Arbeiten, dass GabaA-Moleküle bei einer Narkose eine zentrale Bedeutung haben. Im nächsten Schritt gilt es, die Erkenntnisse in neue Anästhetika mit genau gewünschten Wirkungen umzusetzen, die möglichst gar keine allgemeinen Nebeneffekte erzeugen.
Bisher zeigten unsere eigenen und die Arbeiten anderer Forscher: Damit eine Amnesie unter Etomidat eintritt, müssen im Hippocampus außerhalb von Synapsen gelegene GabaA- Rezeptoren mit Alpha-5-Untereinheiten existieren. Das Gleiche mag für manche anderen Narkosemittel gelten. Wieder andere Narkosestoffe reagieren vielleicht nicht mit diesem speziellen Rezeptor. Mit gezielter Medikamentenwahl ließe sich somit möglicherweise steuern, ob das Gedächtnis während der Operation blockiert werden soll oder nicht.
Zielgenauere Wirkstoffe
Für Schlaf- und Beruhigungsmittel beginnen Forscher schon Wirkstoffe zu testen, die nicht an dem genannten Rezeptoruntertyp angreifen und das Gedächtnis darum nicht beeinträchtigen sollten - was bei einigen herkömmlichen Medikamenten dieser Art geschehen kann. Für manche chirurgischen Eingriffe dürften wiederum Substanzen erwünscht sein, die zwar das Gedächtnis völlig unterbinden, aber die Atem- und Herz-Kreislauf- Funktionen nicht dämpfen. Dazu würde man einen starken Gedächtnisblocker mit anderen Narkotika kombinieren.
Für diesen Artikel habe ich die Amnesieforschung beispielhaft herausgegriffen. Der neue Ansatz soll aber auch für die anderen Narkoseziele neue Anästhetika bringen, die möglichst genau nur eine erforderliche Wirkung haben. Bei vielen Operationen ist es weder wünschenswert noch nötig, dass die Narkotika - wie bisher oft - die neuronale Aktivität allgemein intensiv unterdrücken. Uns Forschern schwebt vor, dass Ärzte eines Tages bedarfsgerecht Medikamente kombinieren können, von denen das einzelne jeweils nur einen angestrebten Effekt hat. Dann bleibt der Patient mit dem gebrochenen Bein wach und kann sich während der Behandlung unterhalten, verspürt aber keine Schmerzen. Auch eine Hüftoperation erfordert nicht unbedingt Bewusstlosigkeit. Es könnte hierbei genügen, neben Schmerzfreiheit eine völlige geistige Entspannung und Gelassenheit herbeizuführen sowie störende Muskelregungen zu unterbinden. In diesem Sinne behandelt man oft schon nach einer Operation zum Beispiel Schmerzen mit Medikamentencocktails.
Eine Vollnarkose war zwar noch nie so sicher wie heute, doch ein Restrisiko besteht. Jetzt endlich hat die Anästhesiologie die große Chance, das Äther-Zeitalter endgültig zu verlassen und nach modernsten medizinischen Maßgaben zu handeln.
