GENTECHNIK Vom Boten zum Boss
Christophe Echeverri hastet den Gang entlang. Eigentlich ist der Kanadier Molekularbiologe, aber derzeit vor allem Jungmanager. Als solcher absolviert er Termine, Termine, Termine und hat es schrecklich eilig. Am Montag muss er schon wieder zu einer Tagung reisen, nach London diesmal, als Hauptredner.
Schon wieder ein Kongress - genervt verzieht Echeverri das Gesicht: »Wir scherzen schon untereinander, dass wir inzwischen die Reden der Kollegen an deren Stelle halten könnten. Auswendig.« Seit Mitte letzten Jahres, erzählt der Mitgründer und Chef der Biotech-Firma Cenix BioScience in Dresden, beförderte ihn das internationale Kongresskarussell auf »so 15 bis 20 Tagungen zum Thema RNAi«. Und das waren nur die wichtigsten, insgesamt gab es noch viel mehr.
Aber Echeverri will sich nicht beschweren. Es gibt nämlich deshalb nur so viele Konferenzen, weil das Thema RNAi, kryptisches Kürzel für den nicht minder sperrigen Namen »RNA-Interferenz«, einen neuen Biotech-Boom ausgelöst hat - von dem er und seine Firma profitieren.
Das Bahnbrechende an der neuen Technik: Mit Hilfe der RNAi, einem auch natürlich in der Zelle ablaufenden Prozess der Genregulierung, können die Molekularbiologen gezielt einzelne Gene abschalten. Knips - und schon ist etwa ein Krebs-Gen aus! Daran basteln Forscher seit rund 20 Jahren, träumen tun sie davon noch viel länger - jetzt scheint es plötzlich so leicht zu gehen wie noch nie.
»Das revolutioniert unsere Wissenschaft«, glaubt Echeverri. Phillip Sharp vom Massachusetts Institute of Technology nennt die RNAi gar »ein Geschenk des Himmels«. Und in der Tat: Der neue Blick auf die lange unterschätzte RNA, die an der Übersetzung der genetischen Information in Proteine beteiligt ist, enthüllt derzeit beinahe im Wochentakt bahnbrechende Erkenntnisse über deren Bedeutung für Vererbung, Entwicklung und Krankheit - alles, was Leben ausmacht.
Selten gelangte eine Entdeckung schneller von den Zellkulturen eines Labors in die Business-Pläne von Start-up-Unternehmen und die Prospekte der Banker: Vor fünf Jahren erst haben US-Wissenschaftler den Terminus »RNA-Interferenz« geprägt; vor zwei Jahren bewies Thomas Tuschl, damals am Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie in Göttingen, dass die Methode auch bei Säugetierzellen funktioniert, also auch im Menschen - damit lieferte der deutsche Jungstar der RNAi-Forschung den Funken für die Initialzündung des neuen Bio-Gründer-Booms.
Inzwischen haben Dutzende von Biologen wie Echeverri weltweit ihre Laborkittel in den Spind gehängt, sich in Managerkluft geworfen und ihre Institutsarbeitsgruppen in Unternehmer-Teams verwandelt, um die neue Technik marktfähig zu machen. In Deutschland jagen neben Cenix BioScience zum Beispiel die Firma Ribopharma in Kulmbach sowie zwei Berliner Start-ups namens Atugen und RNAx nach Gründerruhm. Tuschl selbst hat gemeinsam mit amerikanischen Kollegen die Firma Alnylam Pharmaceuticals in Cambridge bei Boston gegründet, weil er »einfach wissen wollte«, ob sich mit Hilfe der RNA-Interferenz ein medizinischer Wirkstoff herstellen lasse.
Viel Geld lockt - das US-Wirtschaftsmagazin »Fortune« jubelte schon: »Biotechs Milliarden-Dollar-Durchbruch«. Die Firma Sirna Therapeutics in den USA etwa hat kürzlich 48 Millionen Dollar von Investoren eingeheimst, deren Berliner Ausgründung Atugen 26 Millionen Euro, und Ribopharma lebt gemeinsam mit seinem US-Partner Alnylam von 50 Millionen Dollar.
Der RNAi-Rausch kommt nicht von ungefähr: Die Entdeckung dieses molekularbiologischen Prozesses verspricht in nicht allzu ferner Zukunft Menschheitsplagen lindern zu können - mindestens. Krebs, Aids, Fettsucht - all das steht (mal wieder) auf der Liste der Heilsversprechen. Diesmal aber ist die Biotechnik, die hinter der Business-Idee steckt, erstaunlich unumstritten.
Das Wissenschaftsblatt »Science« nannte die Entdeckung der RNA-Interferenz den »Durchbruch des Jahres«. Und Forscher tuscheln untereinander, dass die US-Kollegen Andrew Fire und Craig Mello, die das Phänomen 1998 erstmals gezielt nachgewiesen hatten, sicherlich bald den Nobelpreis dafür bekämen.
Das Besondere daran, Gene mittels RNA-Interferenz abzuschalten: Weil es sich um einen auch natürlich in der Zelle ablaufenden Vorgang handelt, funktioniert er mit beeindruckender Schlichtheit, Eleganz - und Qualität. Auf zwei Arten lässt er sich nutzen, und das sind auch die beiden Richtungen, in die sich die neuen Biotech-Firmen wenden:
* Molekularbiologen verwenden die RNAi-Abschalttechnik, um überhaupt erst jene Gene zu identifizieren, die an bestimmten Krankheiten beteiligt sind - und suchen so neue Ansatzpunkte für mögliche Therapien.
* Mediziner versuchen, direkt RNA-Medikamente zu entwickeln, die solche Gene abschalten, von denen die krank machende Wirkung bereits bekannt ist.
Vor allem auf dem ersten Ansatz basiert das Business-Modell von Cenix BioScience, einer Ausgründung des Dresdner Max-Planck-Instituts für molekulare Zellbiologie, in dessen schickem Hightech-Mutterhaus aus Stahl, Glas, Beton die Firma auch residiert: Echeverri und seine 23 Mitarbeiter bieten Kunden an, das gesamte Erbgut von Wurm, Fruchtfliege oder Mensch nach Genen mit bestimmter Funktion zu durchkämmen.
Genau das ist der Trick mit der RNA-Interferenz: Erst wenn es gelingt, ein Gen gezielt abzuschalten, weiß man, wofür es gut ist. Oder, im Fall von Krebs-Genen, was es anrichtet. Denn die seit dem Humangenom-Projekt bekannte Sequenz der vier Grundbausteine der DNA allein - Adenin, Cytosin, Guanin, Thymin - sagt nichts über die genaue Funktion eines Gens.
»Natürlich ist es großartig, dass unser ganzes Erbgut sequenziert ist«, sagt Echeverri. »Aber letzten Endes hat man mit der Sequenz doch nur ein Rezeptbuch in der Hand und weiß gar nicht, was rauskommt, wenn man danach kocht.« Indem man die RNAi-Technik anwende, könne man endlich den schier endlosen A-C-G-T-Ketten der Gene in Windeseile Sinn entlocken.
Lange hielten Forscher die RNA für nichts als einen Sklaven der DNA. Das Erbmolekül DNA nämlich, so lautet seit den fünfziger Jahren das Dogma der Molekularbiologie, sei die wahre Herrscherin allen Lebens: gleichsam das Gehirn der Zelle, das die Gene beherberge. Auf kompliziertem Wege werden die Gene wiederum in Proteine übersetzt - in jene komplexen Moleküle also, die in vielfältiger Weise alle Arbeit im Körper verrichten.
Der RNA blieb dabei nur eine Nebenrolle als Übermittler der Erbinformation. Ähnlich aufgebaut wie die DNA, können die RNA-Bausteine an dieser andocken. Entsprechend bildet sich an einem DNA-Abschnitt eine so genannte Boten-RNA und verlässt dann als Kopie des auf diese Weise abgelesenen Gens den Zellkern. Draußen übersetzt eine komplizierte Zellmaschinerie die Kopien schließlich in Proteine.
Tatsächlich aber, so zeigt sich jetzt, gibt sich die RNA mitnichten zufrieden mit dem schlichten Laufburschen-Job. John Mattick, Direktor des Institute for Molecular BioScience an der University of Queensland in Australien, sieht das Molekül gar als alles beherrschendes Kommando- und Kontrollorgan der Zelle. »Die Leute haben die Natur der genetischen Systeme in höheren Organismen völlig missverstanden«, meint Mattick. Das werde sich wahrscheinlich einst »als der größte Fehler in der Geschichte der Molekularbiologie herausstellen«.
Wie kann nun die schlichte RNA unliebsame Gene zum Schweigen bringen? Auf eine verblüffend einfache Weise - sie zerstört oder blockiert andere RNA-Moleküle, die als Boten eigentlich die Erbinformation zur Proteinfabrik tragen sollen (siehe Grafik Seite 191).
Diese Blockade wird beispielsweise erforderlich, wenn ein Virus eine Körperzelle befallen und seine Erbinformationen in diese hineingeschmuggelt hat. In diesem Fall verhindern winzige RNA-Stücke, so genannte siRNA, dass die Virusgene in Proteine zur Herstellung neuer Viren übersetzt werden. Das gleiche Prinzip nutzt die Zelle aber auch intern, um beispielsweise eigene Gene zu blockieren, die aus irgendwelchen Gründen aus dem Ruder gelaufen sind. Die kurzen RNA-Fädchen zum Ausschalten zelleigener Gene heißen microRNA.
Insgesamt sollen im Menschen bis zu 255 microRNA-Gene am Werk sein. »Sie regulieren Zelldifferenzierung, neuronale Aktivitäten, Zelltod und viele andere Prozesse«, zählt Tuschl auf, der inzwischen an die Rockefeller University in New York gewechselt ist und sich dort schlicht und amerikanisch »Tom« rufen lässt. Wahrscheinlich spielen die micro-Teilchen auch eine wichtige Rolle bei der Gehirnentwicklung und bei der Entstehung von Krebs. Dass den Genforschern die erstaunliche Macht dieser Moleküle so lange entgehen konnte, lässt sich nur mit der Aschenbrödel-Rolle erklären, die die RNA bisher in ihren Köpfen einnahm.
Der in die Zelle eingebaute Schutz vor übermäßig produzierenden, im Fall von Krebs schwer krank machenden Genen ist es, der Forscher dazu verlockt, in Windeseile Therapien finden zu wollen - theoretisch müsste ja nur ein bekanntes Krebs-Gen mit einem passenden RNA-Schnipsel ausgeknipst werden.
Und solche passenden RNA-Moleküle zu basteln ist nicht schwer: Durch das Genom-Projekt sind die Erbgutsequenzen des Menschen bekannt - mühelos reihen spezielle Laborgeräte 21 oder 22 RNA-Bausteine in der exakt passenden Abfolge aneinander.
Zumindest in der Petrischale besiegen solche künstlichen RNA bereits das Grippevirus ebenso wie den Erreger der Kinderlähmung. Auch HIVinfizierte Zellen können sich besser wehren, wenn RNA-Fädchen die entsprechenden Virusgene blockieren. Und in lebenden Mäusen, so hat erst im Sommer wieder eine Arbeitsgruppe an der Medizinischen Hochschule in Hannover gezeigt, kann der Mechanismus die leberschädigende Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus drastisch mildern.
Aber die Krebs-Bekämpfung fällt auch mit dem neuen Wundermittel RNA noch schwer. »Man kann damit eigentlich überall ansetzen, wo falsche oder zu viele Proteine in einer Zelle hergestellt werden«, schwärmt Stefan Limmer, Mitgründer und Forschungschef der Kulmbacher Firma Ribopharma. »Aber einen Tumor zu unterdrücken, das geht so leicht nicht.« So eine Geschwulst finde immer viele Möglichkeiten, sich einem Angriff zu entwinden. »Beim Krebs ist es sinnvoll, ihn zu umzingeln«, meint Limmer. Die Idee sei, erklärt der studierte Physiker, die RNA zusammen mit klassischen Medikamenten auf den Tumor zu hetzen.
Tatsächlich sind gerade die ersten Experimente dazu an Mäusen vorgenommen worden: An der Harvard Medical School etwa gelang es jüngst, mit Hilfe von RNA-Molekülen ein bestimmtes Gen zu unterdrücken. Dessen Schwächung hatte wie gewünscht zur Folge, dass die Zellen eines Bauchspeicheldrüsen-Karzinoms bei Mäusen anfälliger wurden für ein Chemotherapeutikum.
In den nächsten zwei, drei Jahren, heißt es in der Branche, könnten die ersten klinischen Studien gestartet werden. Limmer und der Ribopharma-Mitgründer und Chef Roland Kreutzer bereiten sich derzeit darauf vor, die RNAi schon 2005 an Patienten zu testen.
Als besonders gut geeignet für einen ersten Praxistest gilt ihnen die Makula-Degeneration, eine schwere Augenkrankheit. Allein in den USA leiden daran 15 Millionen Menschen, etwas mehr als zehn Prozent davon an der gefährlichen »feuchten« Variante, die zur Blindheit führt. Bislang gibt es keine Heilung. Bestimmte Gene sind an der Entstehung der Krankheit beteiligt; eines davon wollen die Forscher durch Verabreichung synthetischer RNA zum Schweigen zu bringen versuchen. In Mäusen ist dies jüngst bereits gelungen.
Das Augenleiden eignet sich auch deswegen zur Bekämpfung durch RNA, weil die Moleküle relativ leicht ins Auge zu bringen sind, an ihren Wirkort also. Bei anderen Krankheiten ist genau dies die größte Hürde bei einer Therapie: die RNA genau in das Gewebe im Körper zu leiten, wo das gefährliche Feind-Gen ausgeschaltet werden muss. Im Blutstrom werden die RNA-Fädchen schnell abgebaut; und Zellen wiederum gewähren den vergleichsweise großen Molekülen nicht so ohne weiteres Zugang. Echeverri: »Unser großes Ziel heißt also: rein damit, rein damit, rein damit!«
Inzwischen sind noch weitere Hindernisse aufgetaucht. So haben jüngere Studien ergeben, dass die RNA wohl doch nicht in jedem Fall spezifisch nur ein einziges Gen abschalten. Wenn aber ungewollt auch wichtige Gene blockiert werden, könnte dies fatale Folgen haben.
Bis all dies geklärt ist, werden sich Echeverri, Tuschl und die Ribopharma-Gründer wohl noch bei vielen Kongressen begegnen. Die Laune der Forscher sei derzeit bestens, findet Mark Kay von der kalifornischen Stanford University, einer der amerikanischen RNAi-Pioniere: »Das hier sind die Flitterwochen - alles sieht großartig aus!« RAFAELA VON BREDOW
